Συνήθως η διάγνωση της NF1 είναι εύκολη. Ωστόσο, ασθένειες που μπορεί να μοιάζουν κλινικά με τη NF1 ίσως προκαλέσουν διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα. Σε μεγάλη διαφοροδιαγνωστική δυσκολία, κάτι αρκετά σπάνιο, ο γενετικός έλεγχος θα δώσει τη λύση.
Οι συνηθέστερες από αυτές τις ασθένειες είναι:
Σβανωμάτωση
Σύνδρομο Νoonan (χαμηλό ανάστημα, συγγενής καρδιοπάθεια, υπερτελορισμός, χαρακτηριστικό προσωπείο)
Αυτοσωμική επικρατής εμφάνιση café au lait κηλιδωδών πλακών μόνο.Σύνδρομο Legius (μετάλλαξη του γονιδίου SPRED, παρόμοιος φαινότυπος με NF1)
Ομοζυγωτία για κληρονομικό μη πολυποδιακό καρκίνο του παχέος εντέρου
Η εικόνα του δέρματος μπορεί να είναι παρόμοια. Η Δ.Δ θα στηριχθεί στο γεγονός ότι οι γονείς δεν έχουν κλινικά χαρακτηριστικά Νευροϊνωμάτωσης ενώ τουλάχιστον ο ένας από αυτούς έχει κλινική εικόνα ή/και οικογενειακό ιστορικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου. Συνήθως οι γονείς είναι εξ αίματος συγγενείς. Τέλος, η ανεύρεση όγκων χαρακτηριστικών του συνδρόμου υποβοηθά τη διάγνωση.
Ασθένειες με δερματικές χρωματικές βλάβες που πιθανώς συγχέονται με Νευροϊνωμάτωση τύπου Ι
- Σύνδρομο Leopard (πολλαπλές φακίδες, οφθαλμικός υπερτελορισμός, κώφωση, συγγενής καρδιοπάθεια)
- Σύνδρομο ΜcCune-Albright (ακανόνιστων ορίων café au lait κηλιδώδεις πλάκες, πολυοστική ινώδης δυσπλασία)
Ασθένειες που προκαλούν ανώμαλη σωματική αύξηση
- Σύνδρομο Klippel-Trenaury-Weber (επιφανειακά αιμαγγειώματα, φλεβικοί κιρσοί, ημιυπερτροφία, αρτηριοφλεβώδεις ςπικοινωνίες-φίστουλες)
- Σύνδρομο Πρωτέα (η ασθένεια που πιστεύεται ότι είχε ο Joseph Merrick, o άνθρωπος ελέφαντας – υπερόστωση, υπερανάπτυξη αμαρτωμάτων, σπίλοι του δέρματος και του συνδετικού ιστού)
Ασθένειες χαρακτηριζόμενες από όγκους που πιθανώς συγχέονται με νευροϊνώματα
- Πολλαπλά λιπώματα
- Σύνδρομο Bannanyan-Riley Ruvalcuba (πολλαπλά λιπώματα, αιμαγγειώματα, μακροκεφαλία, κηλίδες στο πέος)
- Ινωμάτωση (πολλαπλά ινώματα στο δέρμα και τα εσωτερικά όργανα)
- Σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας 2Β (φαιοχρωμοκυττώματα, βλεννογόνια νευρώματα, μυελοείδης καρκίνος του θυρεοειδούς, γαστρεντερική γαγγλιονευρωμάτωση, χαρακτηριστική συνδρόμου Marfan εικόνα σώματος)